غالبًا ما يحتفل الأشخاص الذين يتناولون أدوية إنقاص الوزن الجديدة الشهيرة مثل Wegovy وZepbound بعدد الجنيهات التي فقدوها والفوائد الصحية المرتبطة بها، لكن العديد من الأطباء في عيادات إنقاص الوزن يلاحظون استجابة محيرة لدى بعض الأفراد. يقول أندريس ج. أكوستا، أخصائي أمراض الجهاز الهضمي في Mayo Clinic، إن بعض مرضاه أعربوا عن إحباطهم وخيبة أملهم عندما يشاهدون أصدقاءهم أو زملاءهم يفقدون وزنًا كبيرًا أثناء تناول الأدوية ولكنهم يفقدون القليل من الوزن أو لا يفقدون أي وزن على الإطلاق، حتى عندما يلتزمون بتعليمات الدواء تمامًا.
يقول أكوستا: “إنهم يعتبرون أنفسهم فاشلين”. لكن من المحتمل أن تكون فعالية الأدوية خارج نطاق سيطرتها المباشرة، إذ يعتقد العلماء أن عدم استجابتها يمكن أن يكون مرتبطًا بالسبب الذي يدفعهم إلى الوزن الزائد في المقام الأول.
أبلغ حوالي 12 بالمائة من الأمريكيين عن استخدام أحد الأدوية الجديدة – المعروفة باسم منبهات مستقبلات الببتيد الشبيهة بالجلوكاجون 1 (GLP-1) – لفقدان الوزن. تظهر بيانات العالم الحقيقي أن ما يصل إلى واحد من كل أربعة أشخاص يتناولون هذه الأدوية هم “غير مستجيبين”، وهو ما يعرفه العديد من الخبراء بأنهم أولئك الذين يفقدون أقل من 5 في المائة من وزن الجسم بعد ثلاثة أشهر من تناول دواء GLP-1. (خمسة في المائة هي العتبة التي يبدأ الناس فوقها في رؤية تحسن في الصحة). وقد وجدت التجارب السريرية التي مولتها نوفو نورديسك على سيماجلوتايد، العنصر النشط في عقار إنقاص الوزن Wegovy الذي تنتجه الشركة وأدوية مرض السكري Ozempic، أن ما يصل إلى 23 في المائة من الأشخاص يقعون في فئة غير المستجيبين. وفي تجربة نوفو نورديسك الأخيرة، فإن إعطاء الأشخاص جرعة أعلى من سيماجلوتيد لم يقلل من نسبة غير المستجيبين. لفهم سبب ظهور هذه الاختلافات الكبيرة بين الأشخاص في استجابتهم لهذه الأدوية بشكل أفضل، بدأ العلماء في التحقيق في علم الأحياء الأساسي الخاص بهم.
حول دعم الصحافة العلمية
إذا كنت تستمتع بهذا المقال، ففكر في دعم صحافتنا الحائزة على جوائز من خلال الاشتراك. من خلال شراء اشتراك، فإنك تساعد على ضمان مستقبل القصص المؤثرة حول الاكتشافات والأفكار التي تشكل عالمنا اليوم.
لا يستجيب شخصان بنفس الطريقة تمامًا لأي نهج لإنقاص الوزن، سواء كان ذلك يتضمن تناول الأدوية أو الجراحة أو تغيير نمط الحياة مثل النظام الغذائي وممارسة الرياضة، لأن السمنة ظاهرة معقدة. تسبب أدوية GLP-1 فقدان الوزن في المقام الأول عن طريق جعل الناس يشعرون بالشبع. إن الاختلافات في المسارات البيولوجية التي تؤثر على هذه الآلية – والتي تؤدي إلى زيادة الوزن أو السمنة – قد تجعل بعض الأشخاص أكثر عرضة للاستفادة من الأدوية أكثر من غيرهم.
يعرف الباحثون بالفعل بعض العوامل التي قد تؤثر على مدى استجابة الشخص للأدوية. بشكل عام، يميل الأشخاص المصابون بداء السكري من النوع 2 والذين يتناولون الدواء إلى فقدان وزن أقل من أولئك الذين يتناولونه لفقدان الوزن، ويفقد الرجال، في المتوسط، وزنًا أقل من النساء. لكن الباحثين يشتبهون في أن الجينات قد تلعب دوراً أيضاً.
يحمل جزء صغير من الأشخاص المصابين بالسمنة طفرات نادرة وحيدة الجين تسبب ما يعرف باسم “السمنة الأحادية”، والتي تؤدي إلى مشاكل صحية في سن مبكرة. ولكن بالنسبة لمعظم الناس، يُعتقد أن السمنة متعددة الجينات، مما يعني أنها يمكن أن تنشأ من آلاف المتغيرات الجينية. كما تلعب العوامل البيئية والبيولوجية والسلوكية دورًا أيضًا، كما تقول روث لوس، عالمة الوراثة المتخصصة في السمنة والتمثيل الغذائي في جامعة كوبنهاغن.
لقد عمل أكوستا وزملاؤه على تحديد أربعة أنماط أو سمات بيولوجية متميزة للأشخاص الذين يعانون من الوزن الزائد والتي قد تؤثر على كيفية استجابتهم لأدوية إنقاص الوزن الجديدة. على سبيل المثال، بعض الأشخاص لديهم النمط الظاهري “للدماغ الجائع” ويحتاجون إلى عدد كبير بشكل غير طبيعي من السعرات الحرارية ليشعروا بالشبع مقارنة بالآخرين. من ناحية أخرى، قد يشعر الأشخاص الذين يعانون من النمط الظاهري “الأمعاء الجائعة” بالشبع بسرعة ولكنهم يشعرون بالجوع مرة أخرى بعد فترة وجيزة. وجدت أحدث دراسة أجراها الفريق، والتي نُشرت في أغسطس، أن بعض الأشخاص شعروا بالشبع بعد تناول 140 سعرة حرارية في جلسة واحدة، بينما احتاج آخرون إلى أكثر من 2000 سعرة حرارية. وعلى الرغم من أن عوامل مثل الجنس وتكوين الجسم ومستويات الهرمونات ساعدت في تفسير هذا الاختلاف، إلا أنه يبدو أن الوراثة تلعب أيضًا دورًا مهمًا.
طور أكوستا وفريقه نتيجة تجمع بين البيانات الجينية والفسيولوجية للتنبؤ بهذه الاختلافات في عدد السعرات الحرارية اللازمة للشعور بالشبع. باستخدام هذه النتيجة، وجد الباحثون أن الأشخاص الذين لديهم النمط الظاهري “للدماغ الجائع” يميلون إلى الاستجابة بشكل سيئ لليراجلوتايد، وهو عقار من الجيل المبكر لـGLP-1، لكنهم كانوا أفضل عند تناول فينترمين-توبيرامات، وهو دواء غير GLP-1 يعمل على قمع الشهية في الدماغ ولكنه مثير للجدل بسبب مخاطره على القلب والأوعية الدموية. من ناحية أخرى، فإن أولئك الذين لديهم النمط الظاهري “الأمعاء الجائعة” استجابوا بشكل أفضل لليراجلوتايد. يقول أكوستا، وهو أيضًا مؤسس وصاحب أسهم لشركة طب السمنة الدقيقة المشاركة في هذا البحث، إن السبب قد يكون بسبب أن أدوية GLP-1 تطيل الشعور بالامتلاء بعد الوجبات. وشهد الفريق نتائج مماثلة مع سيماجلوتيد في نتائج غير منشورة قدمت في مؤتمر الجمعية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي العام الماضي.
تستكشف مجموعات بحثية أخرى جينات محددة قد تؤثر على الاستجابة الدوائية لـGLP-1. يقوم العلماء في كليفلاند كلينك بالتحقيق في الجين نيوروبيتشين، وهو الجين الذي يبدو أنه يؤثر على كيفية فقدان الوزن عند تناول أدوية GLP-1. يقول دانييل روتروف، الباحث في الطب الدقيق في كليفلاند كلينيك، إن مقدار التباين – والأنواع المحددة من الاختلافات – في جين نيوروبيتشين يمكن استخدامه لإنشاء نتيجة وراثية تتنبأ باستجابة الشخص للدواء. وفي تحليل روتروف وزملائه، كان الأشخاص الذين حصلوا على درجات أعلى لهذه الاختلافات أكثر عرضة بنسبة 50% على الأقل لعدم فقدان أي وزن عند تناول الليراجلوتيد من الأشخاص الذين سجلوا درجات أقل. (لم تكن النتيجة قادرة على التنبؤ بكيفية استجابة شخص ما للسيماجلوتيد).
يمكن لبعض القرائن أن تفسر سبب تأثير الجين على استجابة الشخص لأدوية GLP-1. قد تؤثر الاختلافات في نيوروبيتشين على مدى كفاءة إنزيم يسمى بروتين كيناز A (PKA) في مساعدة منطقة ما تحت المهاد، وهي منطقة في الدماغ تنظم قمع الشهية. يوضح روتروف أنه نظرًا لأنه من المعروف أن GLP-1 ينشط PKA في خلايا أخرى، فإن الاختلافات الجينية للنيوروبيتشين قد “تؤثر في النهاية على مدى فعالية الدواء في فقدان الوزن”.
وفي دراسة سابقة أجراها باحثون آخرون، أدى تعطيل نسخة واحدة من النيوروبيتشين إلى قيام الفئران بتناول المزيد من الأطعمة الغنية بالجلوكوز والفركتوز، ولكن ليس المزيد من الطعام الذي يحتوي على المحليات الصناعية، مما يشير إلى أن إزالة النيوروبيتشين دفع الفئران إلى استهلاك المزيد من السعرات الحرارية، كما يقول روتروف. أشارت بعض الأبحاث الأولية إلى أن الاختلافات الجينية في مستقبلات GLP-1 نفسها – وهي المواقع التي يرتبط فيها الدواء بشكل فعال – قد تكون مرتبطة بالاستجابة للأدوية.
وقد درس الباحثون أيضًا كيف يمكن لأنماط الأكل، وخاصة تلك المرتبطة بالمحفزات الحسية أو النفسية، أن تشكل استجابة الناس لهذه الأدوية الجديدة لإنقاص الوزن. وجدت دراسة نُشرت الشهر الماضي على 92 شخصًا في اليابان مصابين بداء السكري من النوع 2 والذين تم وصف أدوية GLP-1 لهم، أن أولئك الذين يميلون إلى الإفراط في تناول الطعام استجابةً لإشارات خارجية، مثل رؤية الطعام أو رائحته، شهدوا أكبر قدر من فقدان الوزن على مدار عام. أولئك الذين تناولوا الطعام استجابةً للمشاعر السلبية، انخفض لديهم تناول الطعام على المدى القصير فقط بعد تناول الأدوية.
كانت بعض الأبحاث حول التفسيرات الجينية للاستجابات الفردية لأدوية إنقاص الوزن غير متسقة. أ دراسة كبيرة نشرتها لوس وزملاؤها في طب الطبيعة في إبريل، والتي تضمنت بيانات من أكثر من 10.000 فرد يتناولون أدوية GLP-1، لم تجد أي ارتباطات مهمة بين المتغيرات الجينية ونتائج فقدان الوزن. يقول أندريا جانا، عالم الوراثة في كلية الطب بجامعة هارفارد والمؤلف المشارك للبحث، إن هذا التناقض يمكن أن يعكس الحاجة إلى مجموعات بيانات أكبر. طب الطبيعة ورق. ويقول: “أو، على الأرجح، هناك العديد من العوامل الأخرى غير الوراثية التي يمكن أن تفسر الاستجابة للعلاج”. يقول لوس إن البحث عن غير المستجيبين لا يزال في طور التطوير، لكن حل هذا اللغز من شأنه أن يساعد في توجيه الأطباء ومرضاهم في اختيار العلاجات. يقول لوس: “إذا تمكنا من تحديد ما إذا كان شخص ما سيستجيب أم لا، فيمكن أن يوفر ذلك على الناس الكثير من المال”. “لكننا لا نستطيع أن نفعل ذلك بعد. نحن بحاجة إلى علوم أفضل “.
حتى لو قام الباحثون يومًا ما بإنشاء درجات وراثية مفيدة سريريًا للمساعدة في التنبؤ بمن يستجيب بشكل أفضل لعلاجات إنقاص الوزن، فإن لوس يحذر من أنه لا ينبغي النظر إلى هذه الأدوات على أنها دقيقة، بل كمؤشرات محتملة على أن شخصًا ما قد يستجيب بشكل مختلف. وتقول إن البيئة وأسلوب الحياة سيكونان دائمًا عاملين مهمين أيضًا. وتقول: “يعتقد الناس أن جيناتك الوراثية هي مصيرك، وهذا في الواقع غير صحيح”.
التعليقات