قضية توقيت علاجات السرطان لإيقاعات الساعة البيولوجية اليومية

هل يمكن للساعة البيولوجية لجسمك أن تحدد مدى تقبلك للعلاجات؟ بعض الأدلة تشير إلى نعم. أظهرت سلسلة من الدراسات الحديثة على الحيوانات والتجارب السريرية المبكرة أن بعض التدخلات الطبية، من اللقاحات إلى العلاجات المناعية، قد تكون أكثر فعالية عندما يتم توقيتها وفقًا لإيقاع الساعة البيولوجية للشخص، وهي الساعة الداخلية للجسم التي تحرك الوظائف البيولوجية الأساسية مثل النوم والأكل والتمثيل الغذائي والنشاط المناعي. ويحاول العلماء الاستفادة من الترابط بين إيقاعات الساعة البيولوجية والجهاز المناعي من خلال نهج يسمى العلاج الزمني.

يقول زاكاري بوتشوالد، اختصاصي علاج الأورام بالإشعاع والطبيب والعالم في جامعة إيموري: “من المحتمل أن أي شيء تنظر إليه يتأرجح بدرجة أو بأخرى في جسمك، ومن المحتمل أن يستفيد كل دواء تقريبًا من بعض التحليلات اليومية”.

يقود Buchwald حاليًا تجربة على العلاج المناعي الموقوت للأشخاص المصابين بسرطان الجلد تسمى تجربة TIME. ويحاول هو وآخرون فهم ما إذا كان هناك دليل بيولوجي قوي يدعم تخصيص العلاجات بناءً على إيقاع الساعة البيولوجية الفريد للفرد، أو إيجاد طرق لتغيير ساعتهم الداخلية لضمان عمل العلاج بفعالية. العلمية الأمريكية تحدثت مع Buchwald حول كيفية ارتباط إيقاعات الساعة البيولوجية بجهاز المناعة، وما هي التجارب السريرية الجارية التي تحقق فيها، وما هي القيود المحتملة التي يجب أن يأخذها هذا المجال في الاعتبار إذا أصبحت العلاجات الموقوتة هي القاعدة.

حول دعم الصحافة العلمية

إذا كنت تستمتع بهذا المقال، ففكر في دعم صحافتنا الحائزة على جوائز من خلال الاشتراك. من خلال شراء اشتراك، فإنك تساعد على ضمان مستقبل القصص المؤثرة حول الاكتشافات والأفكار التي تشكل عالمنا اليوم.

(وفيما يلي نسخة منقحة من المقابلة.)

أخبرني قليلاً عن تاريخ العلاج الزمني.

تم إجراء الكثير من هذا البحث من قبل العديد من الباحثين الآخرين الذين عملوا على هذا لعقود من الزمن. الورقة التي عثرت عليها والتي أثارت اهتمامي بشكل خاص بهذا الموضوع كانت من زميل لي يدعى كريستوف شيرمان في جنيف. وأظهر لدى الفئران وجود تذبذب على مدار اليوم في مكان تواجد الخلايا المناعية. إذا كنت تعتقد أن الأجزاء المناعية في الجسم هي أجزاء مختلفة – الدم والغدد الليمفاوية – في وقت واحد من اليوم، فهناك المزيد من خلايا الدم البيضاء، أو الخلايا التائية، في العقد الليمفاوية. وبعد 12 ساعة، يكون هناك المزيد من الخلايا المناعية في الدم. لذلك فهو يتأرجح في دورة يومية مدتها 24 ساعة.

وقد تم تأكيد هذه النتيجة من قبل آخرين، وأظهرت، إلى حد ما، في البشر. لتأكيد ذلك لدى البشر، يجب عليك إزالة العقد الليمفاوية بشكل تسلسلي على مدار 24 ساعة، وهو ما لا نفعله لأسباب أخلاقية واضحة. ولكن يمكنك أخذ الدم عدة مرات خلال دورة مدتها 24 ساعة، وهناك تغييرات مرتبطة بالوقت من اليوم: تشير البيانات إلى أن ترددات مجموعات فرعية مختلفة من الخلايا التائية في الدم تتأرجح طوال دورة الـ 24 ساعة.

كيف أصبحت مهتمًا شخصيًا بالتحقيق في هذه التأثيرات المرتبطة بتوقيت علاجات السرطان؟

لقد كنت أدرس العقد الليمفاوية على نطاق واسع إلى حد ما في المختبر، وقد عرفنا أن العقدة الليمفاوية التي تستنزف الورم مهمة جدًا للاستجابة للعلاج المناعي والسرطان. وتعد الغدد الليمفاوية مهمة للغاية للاستجابة لمضاد PD-1، وهو جسم مضاد يستخدم على نطاق واسع يساعد في تحفيز الاستجابة المناعية للسرطان.

في دراسة شيرمان على الفئران، أظهر أيضًا أنه إذا قمت بمزامنة توقيت اللقاح مع ذروة الخلايا التائية المستحثة بالساعة البيولوجية في العقدة الليمفاوية، فإن ذلك يؤدي إلى استجابة مناعية أكثر قوة. لقد فتنت بذلك.

وبالنظر إلى هذه النتائج، افترضت أن شيئًا مماثلاً قد يحدث مع إعطاء الأجسام المضادة لعلاج السرطان. ولاختبار هذه الفكرة، أجرينا تحليلًا استرجاعيًا بسيطًا جدًا لطرح السؤال التالي: إذا حصل المرضى على المزيد من جرعات الأجسام المضادة في وقت محدد من اليوم، فهل يعيشون لفترة أطول؟ لقد نشرنا تلك الدراسة الأولى في لانسيت الأورام في عام 2021. وأظهر أنه إذا حصل المرضى على المزيد من الحقن في وقت متأخر جدًا من اليوم، فإنهم يعيشون فترة زمنية أقصر.

“لن أتفاجأ إذا كان هناك العديد من مجالات البحث والسياقات الأخرى حيث يمكن أن يكون لإيقاع الساعة البيولوجية آثار كبيرة.”
—زاكاري بوخوالد, طبيب الأورام، جامعة إيموري

ما هو أساس محاكمة الوقت كنت تعمل حاليا؟

إنها دراسة عشوائية من المرحلة الثانية للمرضى الذين يعانون من سرطان الجلد المتقدم والذين يتلقون علاجًا مناعيًا يسمى ipi-nivo، أو ipilimumab بالإضافة إلى nivolumab، وهما عقاران يمثلان معيارًا للرعاية للمرضى الذين يعانون من هذا التشخيص. تم اختيار المشاركين بشكل عشوائي لواحدة من ثلاث فترات زمنية على مدار اليوم، والتي تحدد متى يتم حقن الدواء في أذرعهم. المجموعات الزمنية الثلاث هي من 8 صباحًا إلى 11 صباحًا، ومن 11 صباحًا إلى 2 ظهرًا، ومن 2 ظهرًا إلى 5 مساءً

ليس لدي أي بيانات للإبلاغ عنها حتى الآن، ولكن أود أن أقول إن المرضى يبدون منفتحين جدًا على السؤال المطروح.

لذا، إذا تلقى الأشخاص العلاج في وقت لاحق من اليوم، فكيف يمكن أن يؤثر ذلك عليهم؟ ماذا عن الأشخاص الذين لديهم إيقاعات يومية تفضل الدورة الليلية؟

الإجابة المختصرة على هذا السؤال هي: لا أعرف. لكن الإجابة الأطول هي كما يلي: في الدراسات الاسترجاعية الأولية، قمنا بإدراج جميع المشاركين البالغ عددهم 299 مشاركًا. وحتى بأخذ عدد كبير من الناس – دون أي بيانات عن إيقاعهم اليومي أو عادات نومهم – ما زلنا نرى تأثيرًا كبيرًا. يشير ذلك إلى أن التباين من شخص لآخر قد يكون مهمًا، لكن التأثير لا يزال كبيرًا بما يكفي للتغلب على الاختلافات من شخص لآخر، على الأقل في التحليل الاسترجاعي السابق. في تجربتنا العشوائية، نقوم بجمع بيانات الساعة البيولوجية الفردية لجميع المرضى المسجلين، لذلك نأمل أن نتمكن من الحصول على المزيد من الإجابات.

كيف يؤثر إيقاع الساعة البيولوجية على أنواع أخرى من الأمراض؟

ولأنني طبيب أورام، فإن معظم الأشياء التي تأتي إلى ذهني هي في علم الأورام. هناك مرضى يحصلون على ما يسمى بالعلاج بالخلايا، وهو عبارة عن حقن الخلايا المناعية للمساعدة في مكافحة السرطان. وفي ورقة بحثية أخرى من (شيرمان وزملائه)، أظهروا، في الفئران، أن الوقت من اليوم الذي يقومون فيه بحقن الخلايا المناعية يبدو أنه يحدث فرقًا من حيث مدى نجاح الخلايا في الوصول إلى الورم. كانت هناك أيضًا أوراق بحثية لطيفة جدًا منشورة حول عمليات زرع نخاع العظم وأهمية الوقت من اليوم.

جون هوجينش (عالم الأحياء الزمني في مستشفى سينسيناتي للأطفال) مشهور جدًا في هذا المجال لمحاولته تنفيذ اكتشافات الساعة البيولوجية في السيناريوهات السريرية. على وجه التحديد، كان يعمل على تغيير الإضاءة في (إعدادات المستشفى) لتتماشى بشكل أكثر ملاءمة مع إيقاع الساعة البيولوجية الأساسي للمريض. أنا لست مشاركًا في هذا العمل، لكن الهدف، في النهاية، هو مواءمة الرعاية الطبية، بشكل عام، مع إيقاع الساعة البيولوجية الجوهري لدينا جميعًا، ويمكن أن يشمل ذلك البيئة التي يتعرض لها المريض ولكن أيضًا الأدوية التي يتلقاها المريض.

لن أتفاجأ إذا كان هناك العديد من مجالات البحث والسياقات الأخرى التي يمكن أن يكون لإيقاع الساعة البيولوجية فيها آثار مهمة.

ما هي بعض القيود المفروضة على البحث والتي لا يزال العلماء بحاجة إلى معالجتها؟

أعتقد أن هناك قدرًا صحيًا من الشكوك حول ما إذا كانت هذه الظاهرة حقيقية أم لا، وما إذا كان توقيت إعطاء الأجسام المضادة مع ساعتك البيولوجية يمكن أن يؤثر على الاستجابات للدواء. وأعتقد أن الشكوك مبنية على افتراضات وأفكار قوية حول كيفية عمل الجسم المضاد. على سبيل المثال، إذا كان الجسم المضاد يتمتع بنصف عمر طويل جدًا (الوقت في الجسم)، فلماذا يهم عندما يتم حقنه إذا كان سيطفو في دورات يومية متعددة؟ لكن هذه الفكرة، على الرغم من صحتها في سياق واحد، لا تتناول بشكل كامل كيفية تفاعل الجسم المضاد مع الخلايا التائية خلال دورة مدتها 24 ساعة. إذا أظهرت البيانات أنه لا يوجد أي تأثير، فلن يكون هناك أي تأثير. ولكن إذا كان الأمر كذلك، فأعتقد أنه مجال نأمل أن يهتم الآخرون بمتابعته.

كيف قد يبدو العلاج الزمني في المستشفيات والعيادات؟ ما هي الاعتبارات التي لا يزال يتعين على الأطباء مراعاتها؟

لقد أظهرنا نحن وآخرون في بلدان مختلفة في مؤسسات مختلفة بشكل واضح أن الحقن المبكر يرتبط بنتائج أفضل للمرضى الذين يعانون من أنواع مختلفة من السرطان. إذا كان هذا هو الحال، فأنا أتخيل أنه سيكون هناك دفعة أوسع من قبل بعض الأطباء على الأقل، وعلى الأرجح، المرضى للحصول على الحقن في وقت مبكر من اليوم. سيؤدي هذا إلى خلق مشكلة لوجستية كبيرة لمراكز التسريب في جميع أنحاء بلدنا، وربما في جميع أنحاء العالم. ويمكن أن يؤدي أيضًا إلى تفاقم الاختلافات الاجتماعية والاقتصادية، لأن الأشخاص ذوي الموارد الأقل قد لا يتمتعون بنفس القدر من المرونة للحضور في وقت محدد من اليوم – أو قد لا يأتون إلا في وقت لاحق من اليوم.

الهدف الأوسع والأطول مدى، في رأيي، ليس فقط العثور على الوقت الأمثل من اليوم لحقن الأدوية ولكن القدرة على إيجاد طريقة لتخدير إيقاع الساعة البيولوجية نفسه بحيث يمكن للمريض أن يأتي في أي وقت من اليوم.